追求创新 挽救生命

        除了那些相对比较局限、分化较好、较少转移的皮肤癌、子宫颈癌和早期乳腺癌外，近 50 年来，许多原先被视为不治之症的恶性程度高、未分化或低分化的肿瘤和一些在明确诊断时就属于全身性的肿瘤也获得了临床治愈。对此，中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院教授孙燕表示，这在很大程度上得益于临床不断地创新，特别是近代在肿瘤内科的治疗中应用的里程碑式的新药， …….

        半个世纪以来，一直战斗在肿瘤治疗研究领域的孙燕深知创新对于提高疗效的意义。据他极少，上个世纪八十年代以来，我国在治疗白血病方面连续取得诱导分化的维甲酸和诱导凋亡的亚砷酸两个重大成果，提高了全球白血病治疗的水平，在开发国际常用药物紫杉醇、多西紫杉醇、草酸铂等方面也取得了一定成绩。近年来，抗新生血管药物恩度的研究和人参提取物 Rg3 、莪术提取物榄香烯、中药提取物的研究都获得了一定的成功。这都说明在临床肿瘤学领域，不断地在实践中进行创新性治疗至关重要。

        陆士新院士：治疗应逐渐由细胞毒性往靶向转变

        在肿瘤的临床治疗中，内科治疗的地位非常重要，一直是最活跃的研究领域之一。目前，肿瘤内科治疗的一个明显趋向是从细胞毒治疗向靶向治疗过渡。中国工程院院士、中国科学院肿瘤研究所教授陆士新提醒大家要重视这个观念的转变，以取得最佳的临床治疗效果。

        传统的化学药物为细胞毒药物，它们着眼于肿瘤细胞的恶增殖，把增殖过程中必要的物质作为靶点，如针对肿瘤细胞 DNA 的 5- 氟尿嘧啶、氨甲喋呤、环磷酰胺，针对蛋白质的左旋门冬酰胺酶，针对微管蛋白的长春新碱、长春瑞滨等。虽然这些细胞毒药物在肿瘤的临床治疗中发挥了重要作用，但也存在治疗窗窄、毒性大、疗效不能预测的缺点。

        近十几年来，随着分子生物学研究的飞速发展，对肿瘤癌变机制的研究取得了巨大的进步，从而为肿瘤的靶向治疗提供了有利基础，并由此开发出一系列非细胞毒靶向治疗药物，如 EGFR 阻断剂易瑞沙（ Iressa 、 Gefltinib 、 D1839 ）、 Tarceva （ er-lotinib ）、 C225 （ Cetuximab ），抗肿瘤血管生成受体抑制剂 Avastin （ Bevacizumab ），单克隆抗体美罗华（ Mabthera 、 rituximab ）、 赫赛汀（ Herceptin ）及抗肿瘤疫苗和基因治疗药物等。

        那么，传统的细胞毒药物治疗是否就此告别历史舞台呢？陆士新院士认为并非如此。靶向药物治疗也存在许多没有解决的科学问题，如药物如何联合，强强联合是否会提高疗效，联合治疗的时间及序贯情况如何，靶向药物治疗长期应用的副作用如何等等，这都需要深入研究。不是说出来一个靶向药物就都把临床上所有的问题都解决了。

        陆士新院士强调，目前临床上还是要采取以细胞毒治疗为主，配合靶向治疗的方案。治疗观念和行为的转变不能一蹴而就，也要有个过程。世界卫生组织提出把肿瘤当成如膏血压、糖尿病一样的慢性病的观点，就是希望病人能带瘤生存。靶向药物不同于细胞毒药物，主要基于对病理生理的调控，其研究的重点应当是提高生存率和生活质量。

        张礼和院士：以核酸为靶标探索新药研究

        以蛋白质为作用靶的药物设计成功显示了以作用靶结构为基础的分子设计时一条有效开发新药的途径，因此探索以核酸为作用吧的药物合理设计是非常必要的。中国工程院院士、北京大学药学院张礼和教授在此前沿领域进行了不懈探索，设计合成以癌基因为靶标的反义寡核苷酸和酶性核酸，研究其抗癌作用以及与核酸靶的相互作用，为寻找抗肿瘤和抗病药物的研究提供了理论和物质基础。

        张礼和院士在报告中介绍，二十世纪后半叶，分子生物学和结构生物学的飞速发展，使人们对生命活动的基本规律和各种疾病的起因有了较深入的了解，同时也为药物的合理设计提供了大量的生物靶分子。最新的统计显示，目前市场上的所有化学治疗剂作用的生物靶分子约为 500 个左右，其中绝大多数是蛋白（受体占 45% 、酶占 28% 、激素和细胞因子占 11% ），而真正作用核酸的只有 2% ，这 2% 大部分是肿瘤药物的作用靶点，涉及到与 DNA 的非特异性结合，如氮芥类药物主要作用在 DNA 双链上，使 DNA 链烷基化交联；柔红霉素类是平面嵌插入 DNA 双链空隙中； DNA 代谢类抑制剂，如 5- 氟尿嘧啶也是间接作用于 DNA 相关蛋白，如DNA 聚合酶抑制剂、 DNA 拓扑异构化酶抑制剂。然而，随着人类基因组计划以及随之开展的功能基因组学的研究，调节和抑制基因的表达和翻译的过程越来越显示其在生命过程中以及疾病过程中的重要性。因此， DNA 和 RNA 的特定序列将成为药物作用的重要靶点。

        甄永苏院士：靶向药物研究策略需改变

        近年来，肿瘤分子靶向治疗药物的研究开发与临床应用受到广泛关注。中国工程院院士、中国医学科学院医药生物技术研究所教授甄永苏聪药靶的选择、筛选样品的多样化、抗体药物分子的修饰、小分子药和抗体药的结合、抗体药与化疗药的联合应用五个方面对肿瘤靶向药物研究的新策略进行了探讨。

        药物作用靶点的选择 确定特定药物靶点的价值是一个复杂的过程，主要包括靶点的发现和评价两个阶段。抗体药物 Rit-uxan 、 Zevalin 和 Bexxer 的靶点是 CD20 ， Er-bitux 、 hR-3 和 Vectibix 的靶点是表皮生长因子受体， Herceptin 的靶点是表皮生长因子受体 HER2/neu ，这些都是经过临床应用确证的研制肿瘤靶向药物的分子靶点。甄永苏认为，寻找和利用新的分子靶点，在当前肿瘤靶向药物研制中至关重要。

        筛选样品的多样化 甄永苏介绍，由于微生物的代谢产物极其复杂多样，已成为筛选与发现抗肿瘤靶向药物的重要途径之一。如热休克蛋白 90 （ Hsp90 ）是细胞内特别活跃的分子伴侣，许多信号传导蛋白的正常功能均依赖于 Hsp90 ，它在肿瘤细胞繁殖和存活中可能起到重要作用。目前，作用于 Hsp90 的格尔德霉素（ geldanamycin ）的衍生物 17-AAG 已经进入临床研究。

        抗体药物分子的修饰 抗体药物分子的修饰主要包括抗体的人源化和小型化。甄永苏谈到，鼠源性抗体在人体可诱发人抗鼠抗体反应（ HAMA ），在临床应用一般效果不佳。鼠源性抗体的人源化在临床应用已经取得良好效果，证明是这一条成功的途径。抗体及其偶联物均为大分子物质，难以通过毛细血管内皮层恶化细胞外间隙到达实体瘤的深部肿瘤细胞。因此，研制小型化抗体药物对提高肿瘤治疗的疗效有重要意义。研究表明，抗体片断较容易穿透细胞外间隙到达深部的肿瘤细胞。使用抗体片断，还可能降低人体的抗体反应。

        小分子药物与抗体药物结合 小分子药物与抗体药物结合的主要目的是实现抗体药物的高效化，即利用小分子药物的高度活性，作为高效“弹头”药物与抗体或抗体片断制备化学偶联或基因工程融合蛋白，从而提高抗体药物对肿瘤靶细胞的作用强度。近年发现，一些对癌细胞有极强杀伤作用的抗肿瘤抗生素，按 50% 抑制浓度（ IC50 ）比较，其活力比阿霉素强 1000 倍以上，如 calicheamicin 。美国食品药品管理局（ FDA ），在 2000 年批准用于治疗复发性急性髓细胞白血病的 Mulotarg 就是抗 CD33 抗体与 caliceamicin 的偶联物。力达霉素对癌细胞有强烈的杀伤作用，可以作为高效“弹头”药物，与抗体制成化学偶联物或基因工程强化融合蛋白。

        刘耕陶院士：五味子甲素可逆转肿瘤多药耐药

        肿瘤细胞多药耐药（ MDR ）是目前临床上肿瘤化疗失败的重要原因之一。中国工程院院士、中国医学科学院药物研究所教授刘耕陶发现，五味子粗提取物及其有效成分五味子甲素对 MDR 有逆转作用，五味子甲素的结果与已知的 MDR 逆转剂都不同，使一种具有开发前景的中草药。据他介绍，相关研究成果已经申请专利保护。

        KBv200 是人口腔上皮癌 KB 细胞对长春新碱（ VCR ）的耐药株，体外试验表明，五味子粗提物和五味子甲素能够剂量依赖性地明显逆转 KBv200 细胞对 VCR ，紫杉醇和 VP-16 的耐药性，而上述 3 种抗肿瘤药对不耐药的 KB 细胞的抗肿瘤作用几乎没有影响。 MCF/Adr 是人乳腺癌 MCF-7 细胞对阿霉素（ ADR ）的耐药性，五味子粗提物和五味子甲素也能够剂量依赖行地明显逆转 MCF/Adr 细胞对 ADR 、紫杉醇和 VCR 的耐药性，而上述两种抗肿瘤药对不耐药的 MCF-7 细胞的抗肿瘤作用几乎没有影响。

        姚新生院士：抗肿瘤中药成分研究应转换理念

        中医自古以来对肿瘤就有一定认识，从中药中寻找抗肿瘤活性成分应当充分借鉴中医的传统用药经验。中国工程院院士、暨南大学药学院教授姚新生以中医药临床实践经验为依据，进行了从 Dioscorea 属植物中寻找抑制肿瘤活性成分的相关研究，虽然没有取得预期的结果，但是他在会上交流的一些新经验同样给参会者有益的启迪。

        姚新生院士介绍， Dioscorea 属中的多种植物自古以来就用作抗肿瘤药物。多年来，他们采用稻瘟霉及肿瘤细胞毒活性筛选体系对之进行筛选，发现 D.hypoglauca 等几种术语属植物具有明显的抗瘤活性。随后，从 D.hypoglauca 及薯蓣属其他植物中进行活性追踪分离，得到了不少活性化合物，有一些还是新化合物。其中几种化合物经美国国立癌症研究所采用 60 种肿瘤细胞系进行体外抑瘤活性筛选，并通过体内活性预备试验，确认了其抑瘤效果。但是，采用荷瘤动物模型进行的正式评价却并不理想，无法确认其抗癌活性。在实验中，还发现给药方法不同、荷瘤动物不同 …… 抑瘤效果均不一样。虽然采用分子细胞模型进一步探讨了其作用机理，证明该类化合物还是有一定的效果，但作用并不太强。

        姚新生院士总结说：这一研究实践给我们带来两点提示：第一，从作为传统经验医学代表的中医药，特别是中药中的上品和中品中寻找符合西方治疗肿瘤药物理念，与紫杉醇、长春新碱等可以匹敌的强抑癌活性成分时，很可能会感到失望。如果非要按西方的理念从传统中药中去寻找抑癌活性成分，不如从中药中的下品或民间药、民族药中去寻找为宜。

        第二，传统中药的药效评价方法是否恰当，也值得药理学研究者进一步探索。单纯以缩小肿瘤为指标的西方理念可能不太适宜，这些活性成分虽然对瘤块的抑制效果不明显，但是否对信号转导、蛋白调控的作用有可能好一些呢？他认为，如果我们能够改变抗癌药物的寻找方向，去寻找那些虽不能完全杀死肿瘤细胞，但可使病人延长寿命、减少痛苦的药物，则病人即使带瘤生存，但生活质量有所提高，也可能不失为一种好的方法。